OTM
Los OTM, Otros Trastornos Metabólicos, son un número importante de diferentes enfermedades metabólicas hereditarias que implican alteraciones del metabolismo.
Los errores congénitos del metabolismo, errores metabólicos o enfermedades metabólicas congénitas son un conjunto de enfermedades hereditarias que implican alteraciones del metabolismo con las cuales el cuerpo no es capaz de transformar los alimentos adecuadamente. Se incluyen entre las enfermedades raras, dado que su incidencia oscila entre un afectado por cada diez mil (1:10.000) o el doble (1:20.000) para las frecuentes, o bien (1:300.000) para las raras.
- Aciduria Metilmalonica
- Aciduria Propionica
- Defectos del ciclo de la urea
- Citrulinemia
- OTC
- HHH
- Enfermedad de la Orina con olor a Jarabe de Arce
- Tirosinemia tipo 1
- LIP
- Homocistinuria clásica
- Homocistinuria con Aciduria Metilmalonica CblC
Errores Congénitos del Metabolismo (ECM)
Aciduria Metilmalónica
Una aciduria metilmalónica es un trastorno de la degradación de las proteínas, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de un producto tóxico, el ácido metilmalónico.
En la aciduria metilmalónica, la deficiencia de una enzima (metilmalonil CoA mutasa) o bien de un derivado de la vitamina B (adenosil-12cobalamina), necesario para el buen funcionamiento de la reacción enzimática, causa la acumulación de ácido metilmalónico que es tóxico. Se acumulan también secundariamente el amonio y el lactato, también tóxicos.
Aciduria Propiónica
Una aciduria propiónica es un trastorno de la degradación de las proteínas, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de unos productos tóxicos, el ácido propiónico y sus derivados.
En el caso de la aciduria propiónica, la deficiencia de una enzima (propionil CoA carboxilasa (PCC)) causa la acumulación de ácido propiónico y otros compuestos derivados de él, todos ellos tóxicos. Se acumulan también secundariamente el amonio y el lactato, también tóxicos.
Defectos del Ciclo de la Urea
Un defecto del ciclo de la urea es un error congénito del metabolismo de los aminoácidos.
Cuando existe un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce con la debida eficacia y los compuestos anteriores a la reacción se acumulan, mientras que los posteriores no se sintetizan correctamente. En nuestro caso, cualquiera de las reacciones del ciclo de la urea puede fallar, causando una acumulación de amonio en sangre y en el cerebro, que se conoce como hiperamonemia. Además del amonio se acumulan otros compuestos anteriores al defecto que pueden también ser tóxicos y no se sintetizan los posteriores: la arginina, que se convierte así en un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas.
Citrulinemia
La citrulinemia es una enfermedad congénita - presente desde el momento del nacimiento - y hereditaria según un patrón autosómico recesivo. Está provocada por una deficiencia de la enzima argininosuccinato sintetasa, lo cual ocasiona una acumulación en el organismo del aminoácido citrulina y de amoniaco. El amoniaco es una sustancia tóxica que provoca daño cerebral. Esta enfermedad se presenta con poca frecuencia, alrededor de un caso por cada 60.000 niños nacidos, por lo que se considera una enfermedad rara.
La forma más habitual de presentación es la citrulinemia tipo I, también conocida como citrulinemia clásica. Las mutaciones en el gen ASS reducen la actividad de la enzima argininosuccinato sintetasa, que interrumpe el ciclo de la urea e impide que el cuerpo procese el nitrógeno eficazmente. El exceso de nitrógeno, en forma de amoníaco, y otros subproductos del ciclo de la urea, se acumulan en el torrente sanguíneo, dando lugar a los rasgos característicos de la citrulinemia tipo I. Los niños afectados nacen normales, pero desde los primeros días, a medida que el amoníaco se acumula en el cuerpo, comienzan a presentar irritabilidad, falta de apetito, vómitos, debilidad muscular, convulsiones y edema cerebral que desemboca en estado de coma. Si no se realiza ningún tratamiento, el niño muere en las primeras semanas de vida. El tratamiento consiste en una dieta que incluye un nivel reducido de proteínas y alimentos preparados mediante fórmulas especiales.
Deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa (OTC)
La OTC es la tercera enzima del CU, cuya actividad solo se expresa en hígado y, en mucha menor proporción, en duodeno. La deficiencia de actividad de OTC interfiere en función del ciclo de la urea, causando hiperamonemia. Es uno de los defectos más frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.
El niño posee un solo cromosoma X, heredado de su madre, ya que su padre le ha pasado un cromosoma Y, que determina su sexo masculino. Si el gen OTC localizado en el cromosoma X contiene una mutación, como solo tiene uno, la actividad enzimática de la proteína OTC resultante será más o menos deficiente dependiendo de la severidad de la mutación. En general, los niños manifiestan una forma neonatal grave de la enfermedad, aunque puede haber algunos casos más leves causados por mutaciones menos severas.
En mujeres son más frecuentes las formas crónicas leves, , con algún síntoma neurológico (retraso mental, ataxia, irritabilidad, agresividad, confusión, alucinaciones), digestivo (anorexia, intolerancia a proteínas) y hepático o bien las formas casi asintomáticas.
Síndrome de Hiperornitinemia, Homocitrulinuria e Hiperamonemia (HHH)
Es un trastorno del metabolismo de los aminoácidos causado por una deficiencia del transportador de citrulina-ornitina a través de la membrana mitocondrial. Da lugar a un defecto secundario del ciclo de la urea.
Cuando existe un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones del ciclo no se produce con la debida eficacia y los compuestos anteriores a la reacción se acumulan, mientras que los posteriores no se sintetizan correctamente. En el síndrome de HHH el defecto del transportador de ornitina-citrulina a través de la membrana mitocondrial causa una acumulación de ornitina (hiperornitinemia) en el citosol celular, por lo que este aminoácido no puede entrar en la mitocondria y servir de sustrato a la enzima ornitina transcarbamilasa (OTC). Debido a ello se interrumpe el ciclo de la urea, causando una acumulación de amonio en la sangre y en el cerebro, que se conoce como hiperamonemia. Además, se acumula también la homocitrulina (homocitrulinuria), derivado de la lisina que se excreta en grandes cantidades por la orina.
Enfermedad de la Orina con olor a Jarabe de Arce o Leucinosis
Es un error congénito del metabolismo de los aminoácidos ramificados, leucina, isoleucina y valina, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de unos productos neurotóxicos, los aminoácidos y cetoácidos ramificados.
Cuando existe un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce con la debida eficacia y los compuestos anteriores a la reacción se acumulan, mientras que los posteriores no se sintetizan correctamente. La enfermedad de orina con olor a jarabe de arce es un defecto del metabolismo de los aminoácidos ramificados, que causa la acumulación de éstos (leucina, isoleucina y valina) y también la de los cetoácidos ramificados, que huelen a jarabe de arce (dando nombre a la enfermedad). Estos tres aminoácidos se degradan por rutas diferentes, pero comparten una misma reacción catalizada por un complejo enzimático, la deshidrogenasa de los cetoácidos ramificados (DCR), que es la que se halla deficiente, causando esta enfermedad. La leucina y su cetoácido son los compuestos que se acumulan más en esta enfermedad y también los más tóxicos. Por ello esta enfermedad se denomina también leucinosis.
Tirosinemia tipo 1
La Tirosinemia tipo 1 es un error congénito del metabolismo de la tirosina, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de este aminoácido y también de unos productos potencialmente tóxicos, especialmente la succinilacetona.
La Tirosinemia tipo 1 está causada por la deficiencia de una enzima, la fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH). Debido a ello, se acumulan unos aminoácidos, como la tirosina y la metionina, y unas sustancias tóxicas, como la succinilacetona y el succinilacetoacetato, que a su vez inhiben el metabolismo de las porfirinas.
Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP)
La LIP es un error congénito del transporte de aminoácidos dibásicos (AA+ ) debido a un defecto del transportador intestinal y renal de los mismos. Causa una absorción intestinal deficiente y un aumento de la eliminación renal de dichos aminoácidos.
El transportador de AA+ está formado por dos proteínas diferentes, una de las cuales (y+LAT1) puede inactivarse total o parcialmente si se producen mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen que la codifica (SLC7A7). Esto causa un “error de transporte” que da lugar a una baja absorción intestinal de AA+ y una elevada excreción renal de estos aminoácidos.
Homocistinuria clásica
La homocistinuria es un trastorno del metabolismo de la homocisteína, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de este aminoácido.
La homocistinuria es un error del metabolismo de la homocisteína, que puede ser causado por la deficiencia de diferentes enzimas, siendo la más frecuente la deficiencia de cistationina β-sintasa (CBS), llamada también homocistinuria clásica. Debido a ello, se acumulan unos aminoácidos, como la homocisteína y la metionina, mientras que otros se hallan deficientes, como la cisteína. Este último aminoácido, a su vez, es precursor de otras sustancias de gran importancia metabólica, como el glutatión, que es un importante antioxidante y que puede estar deficiente en la homocistinuria.
Homocistinuria con Aciduria Metilmalónica (CblC)
Es un error congénito del metabolismo de la vitamina B12 o cobalamina, que causa la acumulación en plasma, orina y tejidos de homocisteína y ácido metilmalónico.
La vitamina B12 o cobalamina es una sustancia que no podemos sintetizar y debemos ingerir con la dieta (carnes y productos lácteos). Una vez ingerida, se absorbe en el intestino, es transportada a las células de nuestro cuerpo y transformada en dos sustancias, la adenosilcobalamina (AdoCbl) y la metilcobalamina (MeCbl), que actúan facilitando dos reacciones del metabolismo de las proteínas.
Cuando está interferida la síntesis de estas dos formas de cobalamina, dichas reacciones no se producen eficazmente y se acumulan unos productos potencialmente tóxicos, la homocisteína y el ácido metilmalónico, con consecuencias indeseables para nuestro organismo.